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MADRID (EP). Llevar una copia de la variante del gen llamado ApoE4 confiere un riesgo sustancialmente mayor para la enfermedad de Alzheimer en las mujeres que en los hombres, según revela un nuevo estudio realizado por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en California, Estados Unidos.

Los científicos llegaron a estas conclusiones mediante el análisis de datos sobre un gran número de personas mayores a las que se siguió en el tiempo y se observó si habían pasado de tener buena salud a padecer deterioro cognitivo leve --desde donde la mayoría pasa a desarrollar la enfermedad de Alzheimer con los años-- o la enfermedad de Alzheimer en sí.

El descubrimiento tiene implicaciones para los terapeutas genéticos, clínicos y pacientes individuales, así como para los diseñadores de ensayos clínicos, además de que podría ayudar a arrojar luz sobre las causas subyacentes de la enfermedad de Alzheimer, un síndrome neurológico progresivo que resta memoria a sus víctimas y capacidad de razonar. Su incidencia aumenta de manera exponencial después de los 65 años y, según la Asociación estadounidense de Alzheimer, la enfermedad tiene un costo de más de 200 millones de dólares anuales (144 millones de euros).

El número de mujeres con enfermedad de Alzheimer es muy superior al de los hombres, debido, en parte, a que las mujeres, en promedio, viven más, pero la mayor longevidad explica sólo una parte del aumento de la susceptibilidad de las mujeres a la enfermedad de Alzheimer. "Incluso después de corregir por edad, las mujeres parecen estar en mayor riesgo", afirma el autor principal del estudio, Michael Greicius, profesor asistente de Neurología y Ciencias Neurológicas y director médico del Centro Stanford para Trastornos de la Memoria.

8.000 SUJEROS DE ANÁLISIS 

En esta investigación, que se publica este lunes en la revista 'Annals of Neurology', Greicius y sus colegas analizaron los registros de más de 8.000 personas, la mayoría de ellas mayores de 60 años, que fueron monitorizadas a través del tiempo en uno de 30 centros de Alzheimer de todo el país.

Los registros se almacenaron en dos grandes depósitos, disponibles al público. En el primero, los investigadores analizaron las evaluaciones clínicas de 5.000 personas cuyos resultados de los exámenes fueron normales al principio y 2.200 personas que inicialmente habían mostrado signos de deterioro cognitivo leve. En ambos grupos, ser portador de ApoE4 aumentó la probabilidad de la enfermedad de Alzheimer, como se esperaba.

Pero una mirada más detallada reveló que entre los que inicialmente parecían normales, este aumento del riesgo fue sólo marginal para los hombres mientras que las mujeres que portaban la variante de ApoE4 tenían casi el doble de probabilidades de progresión a deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer que las que no lo poseían. "Nuestro estudio mostró que, entre los controles sanos de más edad, tener una copia de la variante de ApoE4 confiere un riesgo considerable de enfermedad de Alzheimer en las mujeres, pero no en los hombres", resume Greicius.

La segunda base contiene datos de imagen y mediciones de varias sustancias bioquímicas del líquido espinal que pueden servir como biomarcadores útiles de deterioro cognitivo leve y enfermedad inminente final de Alzheimer. El análisis de los registros de mil pacientes de esta base de datos no sólo confirmó el efecto diferencial de ApoE4 sobre las mujeres frente a los hombres, sino que también dio pistas que pueden ayudar a los científicos a comenzar a explorar, y tal vez algún día explicar, los mecanismos moleculares que vinculan ApoE4 al Alzheimer, según Greicius.

El gen ApoE es una como una receta para una proteína importante para el transporte de sustancias grasas en el cuerpo, algo que es particularmente importante en el sistema nervioso central, puesto que la función del cerebro depende de la rápida reorganización de esas sustancias grasas a lo largo de y entre las membranas de las células nerviosas.

El gen ApoE existe en tres variedades, apoE2, apoE3 y ApoE4, dependiendo de las variaciones heredadas en la secuencia del gen. Como resultado, la proteína que el gen especifica también está disponible en tres versiones, cuyas estructuras y transporte de la sustancia grasa, difieren.

La mayoría de las personas son portadoras de dos copias de la variante del gen ApoE3, una de cada padre, pero alrededor de una de cada cinco personas lleva al menos una copia de ApoE4 y un pequeño porcentaje tiene dos copias ApoE4. Numerosos estudios que se remontan a la década de 1990 han confirmado que ApoE4 es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, con una sola copia de ApoE4 aumentado ese riesgo el doble o el cuádruple. Llevar dos copias confiere diez veces más riesgo de enfermedad de Alzheimer.

ESTUDIOS PREVIOS

Uno de los muchos estudios, publicado en 1997 en 'The Journal of the American Medical Association' (JAMA), sugiere que las mujeres portadoras de ApoE4 están en mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer que los hombres que lo tienen. Pero por diversas razones, no se siguió esta investigación y los médicos y los científicos que diseñan los ensayos clínicos han tendido a desestimar esta distinción hasta ahora, señala Greicius.

En 2012, un estudio de imagen realizado por el equipo de Greicius mostró diferencias provocativas en la función cerebral en las mujeres frente a los hombres portadores de ApoE4 incluso cuando eran todavía completamente asintomáticos. "La conectividad cerebral en los hombres ApoE4 no difirió mucho de ser normal. Pero la conectividad en las mujeres ApoE4 sí -recuerda--. Eso me convenció de que este es un fenómeno real".

Los desarrolladores de fármacos para la enfermedad de Alzheimer ya están prestando mucha atención a si sus participantes en sus ensayos clínicos tienen una copia de la variante de ApoE4, puesto que estudios previos han mostrado un efecto diferencial sobre los que llevan el gen frente a los que no son portadores.

Según Greicius, harían bien también en diferenciar entre el efecto de un fármaco candidato en las mujeres que tienen el gen ApoE4 frente a los hombres. Mientras tanto, los investigadores básicos pueden preguntarse por qué existe esa diferencia, puesto que el esfuerzo por responder a esa pregunta puede revelar un importante mecanismo molecular o un conjunto de ellos que explique el efecto diferencial, propone este experto.

Para Greicius, la diferencia del efecto de ApoeE4 entre el hombre y la mujer implica que los médicos deben realizar diferentes enfoques para los pacientes con esta variante del gen en función de su sexo.